Qual o principal órgão responsável pela excreção de metabólitos originados de fármacos?

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ciclo  com  uma  nova molécula de medicamento. As reações catalisadas pelas CYP incluem N­ e O­dealquilação, hidroxilação de anel aromático e de cadeia lateral, formação de sulfóxido, N­oxidação, N­hidroxilação, desaminação das aminas primárias e secundárias e substituição de um átomo de enxofre por um de oxigênio, como ilustrado na Figura 4.12. Reações de fase II ou sintéticas Reações de  fase  II,  denominadas  também de  reações sintéticas ou de conjugação, envolvem o acoplamento entre  o medicamento  ou  seu metabólito  a  um  substrato  endógeno,  como  ácido  glicurônico,  radicais  sulfatos, acetatos ou ainda aminoácidos. Os produtos das oxidações originados da fase I podem, na fase II, sofrer reações mais profundas, que, em geral,  inativam  os  medicamentos  quando  estes  ainda  apresentam  atividade  farmacológica,  levando frequentemente a um aumento na sua hidrossolubilidade. Algumas destas reações são catalisadas por enzimas citoplasmáticas e algumas por enzimas citocrômicas, agindo separadamente ou em combinação. Dentre estas, uma das mais importantes é a conjugação com ácido glicurônico. O ácido uridino­difosfoglicurônico (UDPGA) é capaz  de  combinar­se  com moléculas  receptoras,  que  podem  ser  bases  ou  ácidos  fracos,  fenóis  ou  alcoóis, formando os glicuronídeos (Figura 4.13). Outro  tipo  de  conjugação  possível  é  com  o  glutation,  que  exerce  papel  extremamente  importante  na proteção  dos  hepatócitos  e  de  outras  células  contra  lesões  tóxicas.  Os  produtos  desta  conjugação  são normalmente os ácidos mercaptúricos. Outras reações de conjugação ocorrem exclusivamente no citoplasma. Entre elas tem­se: Conjugação  com  sulfato,  que  fornece  vários  derivados  sulfatados  originários  de  compostos  orgânicos hidroxílicos  alinfáticos  e  aromáticos,  tais  como  fenol,  cloranfenicole  hormônios  sexuais.  Este  tipo  de conjugação ocorre em vários estágios e envolve várias enzimas ■ Figura 4.11 Representação esquemática da via de reação da oxidase de função mista catalisada pelo sistema citrocromo P­450. ■ ■ ■ Figura 4.12 Reações de biotransformação de fase I de medicamentos. Conjugação com radical acetato;  isto é, acetilação que origina produtos acetilados, com maior polaridade o que produz facilitação nos processos de excreção de agentes químicos Conjugação com glicina ou glutamina ocorre envolvendo a coenzima A (CoA). Estas reações estão ilustradas na Figura 4.13. EXCREÇÃO DE MEDICAMENTOS Basicamente, um medicamento pode ser excretado após biotransformação ou mesmo na sua forma inalterada.    Os três principais órgãos responsáveis pela excreção de medicamentos são: os rins, no quais os medicamentos hidrossolúveis são excretados; o fígado, no qual, após biotransformação, os medicamentos são excretados pela bile; e os pulmões, responsáveis pela excreção de medicamentos voláteis. Pequenas quantidades de medicamentos podem também ser excretadas pela saliva ou suor. Em animais de produção ganha importância também a excreção pelo leite e pelo ovo. Excreção renal A excreção  renal constitui o principal processo de eliminação de medicamentos, principalmente os polares ou pouco lipossolúveis em pH fisiológico. Porém, cabe ressaltar que, fora estes fatores intrínsecos ao medicamento, outros  fatores  podem  interferir  com  sua  excreção  renal,  como,  por  exemplo,  alta  ligação  com  proteínas plasmáticas (acima de 80%), que impossibilita ao medicamento ligado atravessar os poros das membranas do glomérulo. Alguns medicamentos  com capacidade de penetrar  no  líquido  tubular,  via  filtração glomerular  e  excreção tubular proximal,  podem apresentar  também uma baixa  taxa de excreção  renal;  este  fato pode ser explicado pela  reabsorção  que  eles  sofrem  na  porção  distal  do  néfron.  Medicamentos  com  caraterísticas  de  ácidos orgânicos fracos com pK por volta de 3, como é o caso dos salicilatos, quando dissolvidos em pH ácido, como os encontrados na urina de cães e gatos, encontram­se em maior proporção na  forma molecular  (destituídos de carga ou apolares), portanto, são  facilmente  reabsorvidos por difusão passiva pelas membranas celulares, de volta para o interior do organismo. Este fato fornece a base para tratamentos das intoxicações de animais que sofreram ingestão excessiva de determinados medicamentos, pois é pela alcalinização da urina que ocorre um aumento  da  excreção  de  ácidos  orgânicos  fracos  e  é  por  meio  da  acidificação  da  urina  que  se  favorece  a excreção de medicamentos com caráter básico. ■ Figura 4.13 Reações de conjugação da fase II de medicamentos. Carnívoros, como cães e gatos, apresentam pH urinário com características ácidas, oscilando normalmente entre 5 e 7. Para herbívoros (bovinos, equinos e ovinos) o pH urinário tende a ser alcalino, oscilando entre 7 e 8. Cabe  ressaltar,  no  entanto,  que  em  qualquer  espécie  animal  o  pH  urinário  poderá  oscilar  fora  do  proposto normalmente para a espécie, de acordo com os hábitos alimentares. O transporte de certos medicamentos e seus metabólitos por carreadores ocorre no túbulo proximal do rim com gasto de energia. Estes sistemas podem apresentar certa inespecificidade, responsável tanto pela excreção de substâncias de caráter ácido como as de caráter básico; no entanto, estes mesmos sistemas apresentam saturabilidade. A  administração  simultânea  de  dois medicamentos  que  sirvam  de  substrato  para  o mesmo  processo  de excreção  mediada  por  transportador  tende  a  prejudicar  a  excreção  de  um  deles;  exemplo  disto  é  a administração conjunta de probenicida e penicilina G, causando menor secreção tubular do antibiótico. A  eliminação  de  um  medicamento  pode  ser  expressa  pela  depuração  renal  ou  clearance  renal,  que  é definida como o volume de plasma que contém a quantidade de substância que é removida pelo rim por unidade de tempo (ℓ/h ou mℓ/min). Este valor é calculado a partir da fórmula: ■ ■ ■ A depuração renal varia acentuadamente para diferentes medicamentos e é fundamental para determinação da dosagem (dose por unidade de tempo). A  depuração  total  descreve  a  eficiência  com  que  ocorre  a  eliminação  de  um  medicamento  em  um organismo. Esta eliminação se refere à excreção do medicamento não modificado, isto é, na sua forma original, pelas diversas vias de excreção. A depuração total (Cltotal) é a soma de todos os processos de eliminação, ou seja, a depuração renal (Clrenal) e a depuração extrarrenal (Clextrarrenal): Cltotal = Clrenal + Clextrarrenal A depuração renal de um medicamento é o resultado de três processos: (a)  filtração glomerular; (b) secreção ativa nos túbulos proximais; e (c) reabsorção passiva da urina para o sangue ao longo de todo o túbulo renal. Ou seja: Clrenal = filtração + secreção − reabsorção Filtração glomerular:  como  todo o  sangue existente no organismo passa através dos glomérulos  renais, cerca de 10% deste é filtrado para os túbulos renais (taxa de filtração glomerular) e somente o medicamento não ligado às proteínas plasmáticas passa para este filtrado. A creatinina e a inulina são substâncias que não se  ligam  às  proteínas  plasmáticas,  não  são  secretadas  e  nem  reabsorvidas.  Isto  permite  que  suas depurações sejam utilizadas como medidas da taxa de filtração glomerular Secreção ativa nos túbulos proximais: os túbulos proximais contêm pelo menos dois tipos de transporte ativo  (bombas)  para  transportar  o  medicamento  do  sangue  para  o  túbulo  renal,  e  este  mecanismo  é denominado  secreção  tubular.  Os  dois  sistemas  de  transporte,  um  para  ácidos  fracos  e  um  para  bases fracas, permitem que haja competição para a excreção. Entretanto, medicamentos somente competem se pertencerem  à  mesma  classe  química,  ou  seja,  ácidos  competem  com  ácidos  e  bases  com  bases. Exemplificando,

Qual o principal órgão de excreção dos fármacos e seus metabólitos?

Qual o principal órgão responsável pela metabolização dos fármacos?

Qual é a principal via de eliminação dos fármacos?

Quais os principais órgãos Metabolizadores?